浅析超声内镜对早期胃癌浸润深度的研究进展
2014年2月WHO发布的《全球癌症报告2014》中称：胃癌是全球死亡人数最多的三大癌症之一，中国胃癌的新增病例人数和死亡人数均居世界首位。我国2015年的数据表明我国胃癌发病率居男性癌症发病率第二位，女性癌症发病率第三位;2015年胃癌新增病例67.9万人，因胃癌死亡49.8万人。国家癌症中心再次强调"早诊早治"是减轻我国癌症负担的重要手段。
在腔内超声下，当超声换能器的频率为5～12 MHz时，可显示胃壁的5层结构，由里向外依次是：第一层高回声结构代表黏膜界面回声及黏膜上皮层，第二层低回声代表其余的黏膜层，第三层高回声代表黏膜下层，第四层低回声代表固有肌层，第五层高回声代表浆膜层及浆膜下层。胃癌的EUS声像图示局部低回声不规则病灶，一层或多层结构模糊、欠规则、中断、增厚或消失。早期胃癌(T1期)的诊断标准：黏膜癌(T1a，M)，胃壁第1、2层结构受累，第3层完整;黏膜下层癌(T1b，SM)，胃壁第1～3层结构受累，第4层结构完整。
二、EUS评估胃早癌浸润深度的准确性
目前有很多研究报道EUS评估早期胃癌浸润深度的准确性，但结果相差较大。目前纳入研究最多的一项荟萃分析检索了1988年至2015年间的文献，纳入来自16个国家的66个研究，共7 747名患者。分析结果显示EUS判断早期胃癌(T1比T2)的敏感度是85%(95%CI：78%～91%)，特异度为90%(95%CI：85%～93%)。
Mocellin认为EUS对黏膜癌与黏膜下层癌(T1a比T1b)判别的准确性欠佳。另一项针对EUS判断胃早癌浸润深度的荟萃分析纳入16个研究，3 931名患者，得出了同样的结论。EUS诊断黏膜癌(T1a期，M)的敏感度和特异度分别是76%(95%CI: 74%～78%)和72%(95%CI: 69%～75%);EUS诊断黏膜下层癌(T1b期，SM)的敏感度和特异度分别是62%(95%CI: 59%～66%)和78%(95%CI: 76%～80%)。Kim等认为20 MHz超声探头的分辨率是0.2 mm，因此很难识别肿瘤黏膜下层的微侵犯(<200 μm)。
日本Gotoda等分析了5 265名接受胃切除并淋巴结清扫术的早期胃癌患者，发现对于T1b期胃早癌(黏膜下层癌，SM)，若浸润深度在500 μm以内，肿瘤<3 cm，病理证实没有脉管浸润的分化型癌，淋巴结转移率为0。意味着这类患者通过内镜治疗可达到治愈性切除。日本胃早癌处理规约中也将黏膜下浅层浸润(SM1，黏膜下层浸润深度<500 μm)、肿瘤<3 cm、无脉管浸润、无溃疡的分化型癌纳入ESD扩大适应证中。因此术前判断早期胃癌是是否有黏膜下层深层的浸润(SM2，黏膜下层浸润深度>500 μm)对决定胃早癌的治疗方式尤为重要。目前术前区分SM1与SM2有较大难度，但30 MHz的小探头超声问世后，胃壁声像图的分辨率进一步提高，判断EUS-SM1或EUS-SM2成为可能。日本内镜学家认为EUS-SM1的图像特点是：病变侵犯到第3层，但是不超过1 mm，病变呈扇形低回声;EUS-SM2的图像特点是：病变侵犯第3层，并且超过1 mm，病变呈拱形低回声。目前报道EUS鉴别M/SM1与SM2的文章较少。Pei Q等的meta分析中有6篇文章提及了EUS-M/SM1的诊断效能，得出EUS判断胃早癌M/SM1浸润的敏感度为90%(95%CI: 88%～92%)，特异度为67%(95%CI: 61%～72%)，ROC曲线下面积为81%。Mouri等用12 MHz和20 MHz的小探头超声分析了235例胃癌病变，EUS-M/SM1判断的准确率为87%，EUS-SM2判断的准确率为91%;对EUS-M和EUS-M/SM1的168例患者行内镜下切除术，术后病理发现SM2浸润的有5例(3%)，但基底切缘均阴性，补充手术治疗后也均无淋巴结转移。多数学者认为EUS检查显示胃早癌浸润深度有助于确定ESD/EMR的切除适应证。
三、EUS的影响因素
影响EUS判断结果的因素很多，包括超声设备、超声图像的质量、操作者经验、病变特点、先前病灶活检的次数等。下面主要讨论超声设备、操作者经验以及病变特点这三方面对EUS诊断准确性的影响。
1.超声设备：
用于胃癌术前分期的EUS主要有两种类型：常规EUS和微型超声探头(俗称小探头)。前者探头频率在5～12 MHz之间，穿透力强，适合显示较大病灶及胃壁周围情况;而微型探头频率高达20 MHz，穿透力弱，但对表浅病灶层次分辨率高。研究显示，超声小探头对EGC的诊断准确率为85.2%，而环扫式EUS只有45.3%，往往容易高估病变浸润深度[OR 7.858(95%CI: 2.39～25.73)]。Choi等也证实了小探头超声(Olympus UM-2R, 12MHz)对于EGC诊断准确率明显高于环扫式EUS(GF-UM-2000; Olympus)，分别为79.5%和59.6%，(P<0.001)。Hünerbein比较了线阵式EUS和小探头超声，发现小探头超声对T1期肿瘤的判断具有明显优势(诊断准确率：81%比56%)。由于早期胃癌多是表浅病变，推荐使用高频小探头超声来判断胃早癌浸润深度。
2.操作者间差异：
关于EUS对胃癌浸润深度判断的准确性在不同研究中差异较大，与各研究间的异质性有关。东西方数据存在明显差异：来自东亚地区的研究报道EUS诊断早期胃癌的敏感度为92%,而西方国家报道仅为71%(P<0.01)。超声初学者判断胃癌T分期的准确率为72.6%，而有经验的内镜专家判断的准确率为84.3%。小规模内镜中心(<50例EUS/操作者/年)对肿瘤术前T分期判断的准确率只有21%，明显低于大规模内镜操作中心(>50例EUS/操作者/年)。EUS图像的解读主观性很强，不同水平操作者对图像解读的差异较大。因此EUS的学习曲线较普通内镜要长。美国胃肠内镜协会(ASGE)建议对浅表肿瘤(包括食管癌、胃癌和直肠癌)浸润深度判断的EUS学习至少经过75例;韩国的Park 通过绘制4名超声初学者的CUSUM曲线图显示多数初学者在经过大约65例病例后会进入一个学习平台期。
3.病变特点：
病变的内镜和病理学特点对EUS的诊断结果有很大影响。目前认为与病变相关的影响因素包括：病变部位、病变大小、是否合并溃疡、肉眼形态以及组织学分型等。多个研究显示位于上1/3胃部的病变，其EUS诊断准确率低于其他部位病变，这可能与上1/3胃的病变难以被水浸泡，超声不易接近病变有关;同时上1/3胃的黏膜下层相对较薄，有丰富的纤维组织和血管，当肿瘤出现黏膜下层侵犯时较难判断。我院姚方等曾报道病变位于中1/3胃(包括胃角)时EUS诊断准确率较低，也可能与浸水困难、不易接近等因素有关。对于直径大于3 cm的病变，EUS诊断准确率明显下降。这可能受高频小探头超声的声学特点限制，能够清晰显示的范围较小，较大病变的黏膜下层侵犯不易识别，另外较大病变在肿瘤发展过程中伴随间质反应的机会增加(如增生、纤维化等)。合并溃疡时，溃疡底部常有炎症、纤维化，会影响黏膜下浸润的判读，因此EUS诊断准确性下降。此外检查前多次的活检，同样会导致黏膜水肿、黏膜下纤维化，也会影响EUS的判断结果。对凹陷型病变的诊断准确率低可能亦与凹陷型病变伴有溃疡有关。未分化型的组织学类型在EUS检查的判断准确率明显低于分化型癌，这可能与未分化型肿瘤细胞单个或巢状浸润生长的生物学特性有关。
四、白光内镜联合EUS判断早癌浸润深度
白光内镜的下列特征有助于判断胃早癌是否黏膜下浸润：①病变>3 cm，②表面不规则结节感，③病变边缘隆起，④粗大杵状皱襞，⑤融合皱襞。有研究报道，白光内镜对胃早癌浸润深度判断的准确性与EUS无显著差异;但Yanai等认为虽然EUS和白光内镜对判断胃早癌浸润深度无明显差别，但白光内镜容易低估病变浸润深度(低估率15%)，因此胃早癌术前仍建议完善EUS，用白光内镜联合EUS确认病变浸润深度。Tsujii和Abe等则建议胃早癌术前应先通过白光内镜判断浸润深度，若白光内镜判定为黏膜下层侵犯再进一步用EUS评估。Abe等还提出了白光内镜预测胃早癌浸润深度的评分：病变边缘隆起、病变>3 cm各2分，黏膜明显发红、黏膜表面不平整各1分，总共6分，评分≥3分即判定为白光内镜-黏膜下层侵犯，评分3分或以上的患者再进一步EUS检查。
综上，EUS对判断胃早癌浸润深度有较高的准确性，有利于临床医师选择合适的治疗手段。但EUS主观性较强，影响因素较多，联合白光内镜有助于提高浸润深度判断的准确性。（来源：中华消化内镜杂志2016年第33卷第8期）
早期胃癌(early gastric cancer, EGC)是指局限于黏膜层或黏膜下层的腺癌，无论是否有淋巴结转移。早期胃癌的治疗方式选择，除了取决于病理分化程度以外，还与病变累及深度密切相关，因此术前对早期胃癌浸润深度的判断尤为重要。
CT、MRI和PET-CT主要被用于进展期胃癌的评估，而对于早期胃癌浸润深度判断的准确性欠佳，目前临床上对早期胃癌浸润深度的判断主要依靠内镜超声检查术(endoscopic ultrasound, EUS)。NCCN胃癌指南及我国早期胃癌筛查及诊治意见中均建议在EGC治疗前进行EUS检查;而日本胃早癌ESD/EMR(内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜切除术)规约则认为胃早癌浸润深度通过白光内镜检查可初步判断，他们推荐只有白光内镜难以判断胃癌浸润深度时再进行超声内镜检查。EGC术前是否需要EUS检查尚未达成共识，本文就EUS对早期胃癌浸润深度判断的准确性及影响因素作一综述，探讨其在胃早癌术前分期上的应用价值。
一、胃癌浸润深度在EUS声像图中表现在腔内超声下，当超声换能器的频率为5～12 MHz时，可显示胃壁的5层结构，由里向外依次是：第一层高回声结构代表黏膜界面回声及黏膜上皮层，第二层低回声代表其余的黏膜层，第三层高回声代表黏膜下层，第四层低回声代表固有肌层，第五层高回声代表浆膜层及浆膜下层。胃癌的EUS声像图示局部低回声不规则病灶，一层或多层结构模糊、欠规则、中断、增厚或消失。早期胃癌(T1期)的诊断标准：黏膜癌(T1a，M)，胃壁第1、2层结构受累，第3层完整;黏膜下层癌(T1b，SM)，胃壁第1～3层结构受累，第4层结构完整。
二、EUS评估胃早癌浸润深度的准确性
目前有很多研究报道EUS评估早期胃癌浸润深度的准确性，但结果相差较大。目前纳入研究最多的一项荟萃分析检索了1988年至2015年间的文献，纳入来自16个国家的66个研究，共7 747名患者。分析结果显示EUS判断早期胃癌(T1比T2)的敏感度是85%(95%CI：78%～91%)，特异度为90%(95%CI：85%～93%)。
Mocellin认为EUS对黏膜癌与黏膜下层癌(T1a比T1b)判别的准确性欠佳。另一项针对EUS判断胃早癌浸润深度的荟萃分析纳入16个研究，3 931名患者，得出了同样的结论。EUS诊断黏膜癌(T1a期，M)的敏感度和特异度分别是76%(95%CI: 74%～78%)和72%(95%CI: 69%～75%);EUS诊断黏膜下层癌(T1b期，SM)的敏感度和特异度分别是62%(95%CI: 59%～66%)和78%(95%CI: 76%～80%)。Kim等认为20 MHz超声探头的分辨率是0.2 mm，因此很难识别肿瘤黏膜下层的微侵犯(<200 μm)。
日本Gotoda等分析了5 265名接受胃切除并淋巴结清扫术的早期胃癌患者，发现对于T1b期胃早癌(黏膜下层癌，SM)，若浸润深度在500 μm以内，肿瘤<3 cm，病理证实没有脉管浸润的分化型癌，淋巴结转移率为0。意味着这类患者通过内镜治疗可达到治愈性切除。日本胃早癌处理规约中也将黏膜下浅层浸润(SM1，黏膜下层浸润深度<500 μm)、肿瘤<3 cm、无脉管浸润、无溃疡的分化型癌纳入ESD扩大适应证中。因此术前判断早期胃癌是是否有黏膜下层深层的浸润(SM2，黏膜下层浸润深度>500 μm)对决定胃早癌的治疗方式尤为重要。目前术前区分SM1与SM2有较大难度，但30 MHz的小探头超声问世后，胃壁声像图的分辨率进一步提高，判断EUS-SM1或EUS-SM2成为可能。日本内镜学家认为EUS-SM1的图像特点是：病变侵犯到第3层，但是不超过1 mm，病变呈扇形低回声;EUS-SM2的图像特点是：病变侵犯第3层，并且超过1 mm，病变呈拱形低回声。目前报道EUS鉴别M/SM1与SM2的文章较少。Pei Q等的meta分析中有6篇文章提及了EUS-M/SM1的诊断效能，得出EUS判断胃早癌M/SM1浸润的敏感度为90%(95%CI: 88%～92%)，特异度为67%(95%CI: 61%～72%)，ROC曲线下面积为81%。Mouri等用12 MHz和20 MHz的小探头超声分析了235例胃癌病变，EUS-M/SM1判断的准确率为87%，EUS-SM2判断的准确率为91%;对EUS-M和EUS-M/SM1的168例患者行内镜下切除术，术后病理发现SM2浸润的有5例(3%)，但基底切缘均阴性，补充手术治疗后也均无淋巴结转移。多数学者认为EUS检查显示胃早癌浸润深度有助于确定ESD/EMR的切除适应证。
三、EUS的影响因素
影响EUS判断结果的因素很多，包括超声设备、超声图像的质量、操作者经验、病变特点、先前病灶活检的次数等。下面主要讨论超声设备、操作者经验以及病变特点这三方面对EUS诊断准确性的影响。
1.超声设备：
用于胃癌术前分期的EUS主要有两种类型：常规EUS和微型超声探头(俗称小探头)。前者探头频率在5～12 MHz之间，穿透力强，适合显示较大病灶及胃壁周围情况;而微型探头频率高达20 MHz，穿透力弱，但对表浅病灶层次分辨率高。研究显示，超声小探头对EGC的诊断准确率为85.2%，而环扫式EUS只有45.3%，往往容易高估病变浸润深度[OR 7.858(95%CI: 2.39～25.73)]。Choi等也证实了小探头超声(Olympus UM-2R, 12MHz)对于EGC诊断准确率明显高于环扫式EUS(GF-UM-2000; Olympus)，分别为79.5%和59.6%，(P<0.001)。Hünerbein比较了线阵式EUS和小探头超声，发现小探头超声对T1期肿瘤的判断具有明显优势(诊断准确率：81%比56%)。由于早期胃癌多是表浅病变，推荐使用高频小探头超声来判断胃早癌浸润深度。
2.操作者间差异：
关于EUS对胃癌浸润深度判断的准确性在不同研究中差异较大，与各研究间的异质性有关。东西方数据存在明显差异：来自东亚地区的研究报道EUS诊断早期胃癌的敏感度为92%,而西方国家报道仅为71%(P<0.01)。超声初学者判断胃癌T分期的准确率为72.6%，而有经验的内镜专家判断的准确率为84.3%。小规模内镜中心(<50例EUS/操作者/年)对肿瘤术前T分期判断的准确率只有21%，明显低于大规模内镜操作中心(>50例EUS/操作者/年)。EUS图像的解读主观性很强，不同水平操作者对图像解读的差异较大。因此EUS的学习曲线较普通内镜要长。美国胃肠内镜协会(ASGE)建议对浅表肿瘤(包括食管癌、胃癌和直肠癌)浸润深度判断的EUS学习至少经过75例;韩国的Park 通过绘制4名超声初学者的CUSUM曲线图显示多数初学者在经过大约65例病例后会进入一个学习平台期。
3.病变特点：
病变的内镜和病理学特点对EUS的诊断结果有很大影响。目前认为与病变相关的影响因素包括：病变部位、病变大小、是否合并溃疡、肉眼形态以及组织学分型等。多个研究显示位于上1/3胃部的病变，其EUS诊断准确率低于其他部位病变，这可能与上1/3胃的病变难以被水浸泡，超声不易接近病变有关;同时上1/3胃的黏膜下层相对较薄，有丰富的纤维组织和血管，当肿瘤出现黏膜下层侵犯时较难判断。我院姚方等曾报道病变位于中1/3胃(包括胃角)时EUS诊断准确率较低，也可能与浸水困难、不易接近等因素有关。对于直径大于3 cm的病变，EUS诊断准确率明显下降。这可能受高频小探头超声的声学特点限制，能够清晰显示的范围较小，较大病变的黏膜下层侵犯不易识别，另外较大病变在肿瘤发展过程中伴随间质反应的机会增加(如增生、纤维化等)。合并溃疡时，溃疡底部常有炎症、纤维化，会影响黏膜下浸润的判读，因此EUS诊断准确性下降。此外检查前多次的活检，同样会导致黏膜水肿、黏膜下纤维化，也会影响EUS的判断结果。对凹陷型病变的诊断准确率低可能亦与凹陷型病变伴有溃疡有关。未分化型的组织学类型在EUS检查的判断准确率明显低于分化型癌，这可能与未分化型肿瘤细胞单个或巢状浸润生长的生物学特性有关。
四、白光内镜联合EUS判断早癌浸润深度
白光内镜的下列特征有助于判断胃早癌是否黏膜下浸润：①病变>3 cm，②表面不规则结节感，③病变边缘隆起，④粗大杵状皱襞，⑤融合皱襞。有研究报道，白光内镜对胃早癌浸润深度判断的准确性与EUS无显著差异;但Yanai等认为虽然EUS和白光内镜对判断胃早癌浸润深度无明显差别，但白光内镜容易低估病变浸润深度(低估率15%)，因此胃早癌术前仍建议完善EUS，用白光内镜联合EUS确认病变浸润深度。Tsujii和Abe等则建议胃早癌术前应先通过白光内镜判断浸润深度，若白光内镜判定为黏膜下层侵犯再进一步用EUS评估。Abe等还提出了白光内镜预测胃早癌浸润深度的评分：病变边缘隆起、病变>3 cm各2分，黏膜明显发红、黏膜表面不平整各1分，总共6分，评分≥3分即判定为白光内镜-黏膜下层侵犯，评分3分或以上的患者再进一步EUS检查。
综上，EUS对判断胃早癌浸润深度有较高的准确性，有利于临床医师选择合适的治疗手段。但EUS主观性较强，影响因素较多，联合白光内镜有助于提高浸润深度判断的准确性。（来源：中华消化内镜杂志2016年第33卷第8期）
